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Con il loro arrivo sul mercato e nei prontuari terapeutici, i farmaci a base di incretina hanno rivoluzionato la gestione del diabete di tipo 2 e, negli ultimi anni, alimentato le speranze dei pazienti con obesità e sovrappeso grazie a risultati sorprendenti. Parallelamente, tra clinici e ricercatori anche l’amilina ha destato attenzione per la sua azione glucoregolatrice e anoressigena.

Ora, l’appuntamento milanese con l’EASD (Associazione europea per gli studi sul diabete) Congress 2026, in corso dal 29 settembre al 2 ottobre, ha evidenziato come la combinazione di questi due ormoni potrebbe rappresentare l’evoluzione definitiva per le terapie su diabete e obesità, specie da una prospettiva di early intervention.

Cosa sono incretine e amilina

Le incretine sono ormoni intestinali rilasciati dopo i pasti, che contribuiscono al controllo di glicemia, appetito e peso corporeo. Le principali sono GLP-1 e GIP, che aumentano la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente e il GLP-1 riduce inoltre la secrezione di glucagone, aumentando così la sazietà. Tra i farmaci incretinici abbiamo i famosi agonisti del recettore GLP-1, come semaglutide; i doppi agonisti GLP-1/GIP come tirzepatide e i nuovi multi-agonisti, tra cui retatrutide (triplo agonista GLP-1/GIP/glucagone).

L’amilina è invece un ormone peptidico prodotto dalle cellule beta del pancreas, che viene secreto insieme all’insulina in risposta all’assunzione di cibo. Contribuisce a controllare la glicemia post-prandiale e rallenta lo svuotamento gastrico, aumentando la sazietà. Al momento l’unico farmaco analogo dell’amilina in commercio è il pramlintide, prescritto come terapia aggiuntiva all’insulina per i pazienti che non riescono a raggiungere adeguato controllo glicemico.

Tuttavia, in studi di fase 3 e con risultati promettenti ci sono cagrilintide, agonista dell’amilina long-acting; eloralintide, agonista selettivo AMY1R; petrelintide e zenagamtide, co-agonista unico GLP1/amilina.

GLP-1 e amilina: CagriSema

L’idea di un farmaco in combinazione dell’azione di incretine e amilina nasce con CagriSema (Novo Nordisk), che unisce cagrilintide e semaglutide. Nello studio REIMAGINE-1 (V. R. Aroda et al., The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2026), che ha coinvolto 189 adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio, due dosi di CagriSema (2,4 mg e 1 mg) sono stati confrontati con placebo per 40 settimane. L'emoglobina glicata media di partenza era del 7,8% e il peso medio di circa 101 kg.

Con CagriSema 2,4/2,4 mg, l'emoglobina glicata è diminuita di 1,8 punti percentuali, contro appena 0,1 punti con placebo. Contemporaneamente il peso corporeo si è ridotto del 13,8%, rispetto all'1,4% con placebo. Anche la dose 1/1 mg ha prodotto risultati consistenti: -1,5 punti di emoglobina glicata e -11,8% di peso. Entrambe le differenze rispetto al placebo erano statisticamente significative e aprivano al tema della remissione del diabete di tipo 2, “sogno” terapeutico di tanti specialisti.

Ancora più interessanti i risultati di REIMAGINE-2 (J. B. Buse, The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2026) , che mostra chiaramente il valore aggiunto della combinazione a confronto con il solo farmaco incretinico. Il trial ha arruolato 2.713 persone con diabete di tipo 2 non controllato adeguatamente con metformina, con o senza un SGLT2-inibitore, e per 68 settimane ha somministrato CagriSema, semaglutide da sola, cagrilintide da sola e placebo.

Alla dose massima, CagriSema 2,4/2,4 mg ha ridotto l'emoglobina glicata di 1,91 punti percentuali, rispetto a 1,75 punti con semaglutide 2,4 mg. La differenza glicemica, quindi, esiste ma è relativamente contenuta: circa 0,16 punti percentuali in favore della combinazione. Molto più marcata è invece la differenza sul peso: -14,2% con CagriSema contro -10,2% con semaglutide, cioè circa 4 punti percentuali di perdita di peso aggiuntiva.

Il 43% dei pazienti trattati con la dose maggiore di CagriSema ha perso almeno il 15% del peso e il 24% almeno il 20%. Inoltre, a 68 settimane non era ancora evidente un plateau della perdita ponderale. CagriSema è risultata superiore anche a cagrilintide in monoterapia: con cagrilintide 2,4 mg la riduzione del peso era dell'8,4% e quella dell'emoglobina glicata di 0,80 punti.

GLP-1 e amilina: EloraTZP

A Milano, l’EASD Congress 2026 è stata l’occasione per presentare i dati dello studio di fase 2b su EloraTZP (Eli Lilly), combinazione sperimentale di eloralintide e tirzepatide, e generare un primo confronto con CagriSema seppur indiretto.

Lo studio ha coinvolto 367 adulti con diabete di tipo 2 trattati con metformina o solo con diete ed esercizio e SGLT-2 inibitori. Sono state confrontate quattro combinazioni di EloraTZP, la sola eloralintide, la sola tirzepatide e placebo.

 Dopo 48 settimane, tutte e quattro le combinazioni di dose hanno raggiunto gli endpoint primari e secondari, con riduzioni significative del peso corporeo e dell’emoglobina glicata.

Con la dose più bassa, eloralintide 3 mg + tirzepatide 5 mg, i partecipanti hanno perso in media il 13,2% del peso corporeo, pari a circa 13,9 kg, partendo da un peso medio di 105,4 kg. L’emoglobina glicata si è ridotta mediamente di 2,2 punti percentuali, da un valore iniziale medio dell’8,1%.

Con la dose più alta, eloralintide 9 mg + tirzepatide 15 mg, la perdita di peso media è arrivata al 23,3%, pari a circa 24,6 kg, mentre l’emoglobina glicata si è ridotta mediamente di 2,9 punti percentuali. La terapia in combinazione ha prodotto risultati migliori sia nella perdita di peso che nell’emoglobina glicata rispetto terapie con solo uno dei due farmaci, specie con la dose più alta.

Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi più frequenti sono stati gastrointestinali, generalmente di intensità lieve o moderata e soprattutto durante la fase di incremento della dose. Questi eventi sono però risultati più frequenti nei gruppi trattati con la combinazione rispetto a eloralintide o tirzepatide in monoterapia.

I risultati della combo suggeriscono quindi un possibile vantaggio nell’attivazione contemporanea di più vie ormonali nei pazienti con obesità e diabete di tipo 2 per il raggiungimento di outcome più evidenti e possibilmente duraturi.

GLP-1 e amilina: la novità di Zenagamtide

A queste due effettive combinazione di molecole diverse si aggiunge, pur differenziandosi, la zenagamtide. Si tratta di una molecola sperimentale unimolecolare a lunga durata d’azione che attiva contemporaneamente i recettori del GLP-1 e dell’amilina, era originariamente chiamata “amicretina” proprio per la doppia azione.

È in sviluppo sia in formulazione sottocutanea settimanale sia orale giornaliera. Nel trial di fase 2 nel diabete di tipo 2 (P. Mora et al, The Lancet, 2026) sono stati randomizzati 262 partecipanti, di cui 225 trattati con zenagamtide e 37 con placebo. Sono state valutate sei dosi, comprese tra 0,4 e 40 mg, somministrate una volta alla settimana per 36 settimane, con una titolazione progressiva ogni quattro settimane.

La formulazione sottocutanea ha ottenuto, alla dose più elevata studiata, una perdita di peso fino a circa 14,6% a 36 settimane e una riduzione dell’emoglobina glicata fino a circa 1,8 punti percentuali; fino all’89,1% dei partecipanti ha raggiunto valori di emoglobina glicata inferiori al 7%.

Un elemento rilevante è che alle dosi più alte la perdita di peso non aveva ancora raggiunto un evidente plateau alla settimana 36. Inoltre, a causa della titolazione progressiva, i partecipanti assegnati alla dose di 40 mg avevano raggiunto la dose di mantenimento soltanto nelle ultime quattro settimane dello studio, suggerendo che l’effetto ponderale potesse non essere ancora completamente espresso.

Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi sono stati prevalentemente gastrointestinali e di intensità lieve o moderata, in linea con quanto osservato con altre terapie basate sul GLP-1 e sull’amilina. Eventi avversi seri sono stati riportati nell’8% dei partecipanti, distribuiti tra i diversi gruppi di trattamento e il placebo, mentre non si sono verificati decessi.

Novo Nordisk ha quindi avviato il programma di fase 3 nell’obesità (AMAZE) e ha programmato per la seconda metà del 2026 quello nel diabete di tipo 2 (AMBITION).

Che succede dopo?

Non bisogna far l’errore di confrontare i dati di perdita di peso o riduzione dell’emoglobina su studi così diversi, sebbene rivolti ad una simile popolazione. Tuttavia, i risultati disponibili indicano che la combinazione tra incretine e amilina può rappresentare un evoluzione per i farmaci metabolici.

Pur seguendo strategie farmacologiche differenti e diverse modalità di somministrazione (quindi di comodità per il paziente), queste molecole (uniche o combinate) convergono nell’intento di colpire contemporaneamente più vie fisiologiche coinvolte nel controllo del metabolismo e rappresentano una nuova frontiera di efficacia.

All’EASD 2026 ci lasciamo con questi interrogativi: questo boost è sufficiente per giustificare la maggiore frequenza di eventi gastrointestinali (comuni a tutti i trial)? Efficacia e tollerabilità possono viaggiare insieme? Inoltre, per quanto tempo si riescono a mantenere gli outcome?

Per l'immagine: CREDIT: EASD – European Association for the Study of Diabetes