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Tumore del seno. Ogni anno 55.000 nuovi casi in Italia, il 20% è HER2+. L’importanza della terapia neoadiuvante per ottenere una risposta patologica completa
Alla base della presa in carico la Breast Unit e protocolli di cura anche in fase pre-operatoria che hanno cambiato la storia della malattia. Un team multidisciplinare, come hanno dimostrato le evidenze scientifiche, riduce la mortalità di quasi il 20% rispetto a un ospedale generalista
20 NOV -

Con 1,67 milioni di nuovi casi nel mondo e oltre 500mila decessi, il tumore del seno è la neoplasia più diffusa tra le donne, anche in Italia, dove si registrano quasi 55mila nuovi casi all’anno e si stima che una donna su 8 si ammali di questa patologia nel corso della vita.

Molto rilevante per aumentare le chance di guarigione di queste pazienti, la presa in carico multidisciplinare da parte delle Breast Unit italiane, che applicano protocolli differenti e personalizzati studiati su ogni paziente. “La presa in carico della paziente con tumore al seno all'interno di un percorso multidisciplinare – fa notare Prof. Corrado Tinterri, chirurgo senologo oncologo e direttore della Breast Unit Humanitas University di Rozzano, Milano - è ciò che ha cambiato la storia di questa malattia, per tanti motivi. Prima di tutto, la gestione della paziente da parte di un team multidisciplinare, come hanno dimostrato le evidenze scientifiche, riduce la mortalità di quasi il 20% rispetto a un ospedale generalista dove i vari specialisti non si parlano, non discutono insieme di ogni singolo caso. L’approccio multidisciplinare ha veramente rivoluzionato il paradigma della gestione non solo del tumore della mammella, ma di tutte le patologie oncologiche in Italia. E questo percorso, prima di altri, ha avuto una programmazione sanitaria specifica con la creazione di una rete di centri a livello regionale. Oggi questo garantisce la presenza di centri dedicati obbligatori, salvo una penalizzazione economica per le Regioni che non li attivino, garantendo quindi a tutte le donne la possibilità di rivolgersi a strutture dedicate, all'interno delle quali sono presenti tutti gli specialisti, che vanno dall’oncologo medico, al radioterapista, al patologo e al chirurgo dedicato, ma anche tutte quelle figure fondamentali come lo psicologo, il chirurgo plastico, il genetista, il fisioterapista, il ginecologo per la preservazione della fertilità, che sono fondamentali per garantire non solo la guarigione, ma anche una qualità di vita il più possibile uguale rispetto a prima del verificarsi della malattia. Oggi è dunque imprescindibile per una donna che si ammala di tumore al seno entrare all'interno di un PDTA specifico che preveda tutte queste figure insieme. E questo è anche strettamente collegato con i percorsi di screening, perché la figura del radiologo senologo è fondamentale per garantire che queste donne facciano non solo la mammografia o l'ecografia, ma in tanti casi anche le risonanze magnetiche o le mammografie come mezzo di contrasto. E questa sinergia tra lo screening mammografico e il centro di senologia da una parte garantisce un miglioramento della sopravvivenza, dall'altro dovrebbe, e speriamo lo stia facendo, ridurre i viaggi della speranza da regioni storiche”.

Orientare correttamente le donne verso il corretto percorso diagnostico-terapeutico non è però sempre semplice: lo spiega Anna Maria Mancuso, presidente di Salute Donna ODV: “Fare prevenzione del tumore del seno significa guardare a se stesse in modo olistico, cercando di rivolgersi a centri che abbiano esperienza in materia di prevenzione e abbiano delle buone strumentazioni tecniche ed effettuino un congruo numero di esami ogni anno. È molto importante anche rispondere agli screening: spesso ci sono delle donne che vengono chiamate a fare la mammografia, ma spesso questi screening vanno deserti. E questa è una cosa gravissima perché è proprio dagli screening che si riesce ad individuare precocemente la malattia e quindi a intervenire. E’ importante dunque sia la prevenzione primaria che secondaria: controllare i propri stili di vita, l’alimentazione, i comportamenti che abbiamo tutti i giorni, e controllarsi con gli appositi esami, ecografia e mammografia. Spesso ci dicono: ma a partire da che età devo andare? Purtroppo l’età in cui le donne si ammalano si è abbassata notevolmente, tanto è vero che anche gli screening una volta erano dai 55 anni in su, oggi iniziano dai 44-45 anni. Direi che una prima mammografia è importante eseguirla magari intorno ai 40 anni, anche in modo spontaneo e individuale. E poi seguire le indicazioni del proprio senologo secondo quelli che sono i protocolli nazionali. Noi come Salute Donna diamo proprio queste informazioni, cercando di indirizzare le persone che si trovano ad affrontare una malattia nei centri giusti. Oggi abbiamo la possibilità di rivolgerci a centri dove ci sono delle breast unit e quindi delle unità di senologia dedicate, dove all'interno ci sono dei gruppi multidisciplinari che prendono in carico la paziente dall'inizio alla conclusione delle terapie e anche rispetto a tutti i follow up. Ed è importantissimo andare in questi centri e non affidarsi al singolo professionista, perché il singolo professionista non può più fare da solo. Deve comunque lavorare in un team multidisciplinare dove ci sono tutte le figure necessarie: una volta si arrivava subito all'intervento. Quindi si andava dal chirurgo, il chirurgo operava. Oggi invece ci sono delle terapie neoadiuvanti da eseguire prima dell’intervento, che aiutano poi a superare e a affrontare meglio la chirurgia, riducendo le dimensioni della massa tumorale. Questa tipologia di intervento saranno i medici a scegliere, in équipe (oncologo, radioterapista, chirurgo, ecc), chi e come deve farla. Ed è importante, per salvarsi la vita, andare in questi centri sapendo quanti casi all'anno curano, perché le breast unit devono seguire almeno 150 casi all'anno di tumore al seno per essere considerate di qualità. So che è difficile, di fronte a una malattia, pensare a tutto questo: farlo significa però prevenire eventuali disagi nell'andare in centri che non sono adeguati. Rivolgersi ai centri adeguati fa la differenza nella cura del cancro”.

I tumori al seno non sono tutti uguali, ma si classificano in base alle proteine o recettori presenti sulla loro superficie. In circa il 20% delle pazienti, le cellule tumorali esprimono sulla loro superficie un numero insolitamente elevato dei recettori di tipo 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Poiché HER2 stimola la crescita e la divisione cellulare, la sua sovra-espressione può far crescere il carcinoma rapidamente e renderlo più aggressivo, quindi maggiormente in grado di recidivare e diffondersi in altri organi. Conoscere lo stato dei recettori è importante, perché tipologie diverse di tumore al seno richiedono percorsi di cura differenti.

Ed è di pochi giorni fa la notizia del via libera da parte dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) alla rimborsabilità di un nuovo anticorpo monoclonale come terapia neoadiuvante contro il carcinoma mammario HER2+. Si tratta del pertuzumab, un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che viene somministrato in concomitanza con la chemioterapia e in combinazione con trastuzumab, garantendo un'azione sinergica contro le cellule che iper-esprimono il recettore HER2, già disponibile nel setting metastatico e adiuvante.

Lo studio Neosphere, che ha costituito l’evidenza alla base della richiesta del disco verde per la nuova indicazione, ha raggiunto l'obiettivo primario di valutazione della risposta patologica completa (pCR), evidenziando un incremento statisticamente e clinicamente significativo con pertuzumab, trastuzumab e chemioterapia rispetto al braccio di confronto (trastuzumab e chemioterapia), con una differenza di pCR pari al 16% in valore assoluto. Inoltre, con un’analisi descrittiva si è osservato che i tassi di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni sono superiori nel gruppo sperimentale rispetto a quello di controllo. Il profilo di sicurezza del braccio con pertuzumab è risultato simile a quello con il solo trastuzumab, in linea con quanto già emerso dai precedenti studi HER2. Lo studio Tryphaena ha fornito ulteriori dati, in particolare safety cardiaca, dimostrando che l’aggiunta di pertuzumab a trastuzumab e chemioterapia non incrementa tossicità cardiaca rispetto a quanto già osservato con il solo trastuzumab e chemioterapia.

Ma cosa significa terapia neoadiuvante? “Per terapia neoadiuvante – spiega il prof. Claudio Zamagni, Direttore Oncologia Medica Senologica e Ginecologica e Breast Unit Irccs Aou S. Orsola Bologna - si intende una terapia antitumorale somministrata prima dell'intervento chirurgico di asportazione del tumore. Questo si fa per diverse ragioni: le ragioni iniziali, valide già da oltre 30 anni, erano quelle di ridurre le dimensioni del tumore in modo da consentire interventi conservativi al posto della mastectomia. Quindi si salvava la mammella. Via via le indicazioni nel tempo si sono evolute e oggi proponiamo la terapia neoadiuvante, quindi preoperatoria, per donne con tumore della mammella anche in situazioni dove sarebbe possibile fin dall'inizio un intervento conservativo, perché le informazioni che ricaviamo dal risultato di questa terapia preoperatoria sono utili per personalizzare tutta la strategia terapeutica. Ci sono in particolare due tipi di tumore della mammella per i quali oggi la terapia preoperatoria è la prima scelta e sono i tumori cosiddetti HER2 positivi e i tumori triplo negativi. In questi tumori fare una chemioterapia associata a immunoterapia e ad anticorpi monoclonali anti-HER2 ci consente di valutare la risposta, cioè vedere se riusciamo a distruggere completamente il tumore, che quindi al momento dell'intervento chirurgico non verrà più trovato. Questa si chiama risposta patologica completa. Oppure possiamo vedere se rimane una quota residua di tumore. E quello che andremo a fare dopo l'intervento sarà diverso, cioè sarà personalizzato. Questa strategia consente di migliorare i risultati e di ridurre il numero di donne che poi in futuro avranno una recidiva. Consente quindi di guarire un numero sempre maggiore di donne con tumore in fase iniziale”.

Quali sono quindi i vantaggi per la paziente di un percorso neoadiuvante dal punto di vista chirurgico? Evidenzia Tinterri: “Credo che oggi sia un indicatore di qualità del percorso di cura del tumore al seno, perché molte malattie, e non solamente quelle localmente avanzate, hanno un profilo particolare. Parlo delle triple negative oppure delle malattie con espressione di HER2: è stato dimostrato che, anticipando un trattamento medico, questo permette non solo una chirurgia maggiormente conservativa, ma probabilmente anche un miglioramento della sopravvivenza. E quindi è molto importante che noi chirurghi, che spesso siamo i primi a vedere pazienti che si ammalano di tumore al seno, conosciamo molto bene questi vantaggi e non perdiamo l'occasione per evitare che donne con questi profili possano accedere ad un percorso che ha talmente tanti pro, che oggi non può essere dimenticato. Soprattutto per i chirurghi, questo consente una chirurgia più conservativa non solamente sulla mammella, ma anche sui linfonodi. Noi sappiamo che queste terapie oggi hanno dei rating di risposta patologica completa molto alti, che sfiorano in certi casi anche il 70-75%. E questo ci permette poi successivamente di poter fare delle chirurgie molto più leggere, delle chirurgie che generano degli esiti che sono sicuramente meno difficili per le donne e ci permettono, come dicevo prima, di evitare degli svuotamenti ascellari. E quindi tutto ciò deve diventare, all'interno dell'offerta chirurgica, un elemento imprescindibile: la cultura senologica, oncologica oggi fa parte del bagaglio dei chirurghi dedicati, che quindi conoscono questi percorsi e li fanno propri. Ed è fra i motivi che hanno fatto sì che oggi la percentuale di trattamenti adiuvanti, anche in Italia, stia crescendo sempre di più, allineandosi a quelli che sono i dati presenti in Europa”.

Il tema della risposta patologica completa è molto importante nel valutare l’effetto di questo protocollo terapeutico. Come spiega il prof. Alberto Zambelli, professore associato Oncologia medica Humanitas University Irccs Istituto clinico Humanitas, “la risposta patologica completa rappresenta l'obiettivo di cura che il clinico desidera ottenere nel momento in cui propone un trattamento pre-operatorio a una paziente affetta da tumore mammario HER2+. Il raggiungimento della risposta patologica completa che, ricordo, è la scomparsa della malattia a livello della ghiandola mammaria ed eventualmente dei linfonodi ascellari, rappresenta un'informazione prognostica molto efficace e che a livello individuale informa circa il beneficio e l'attesa di sopravvivenza di questa paziente. Il raggiungimento della risposta patologica completa è quindi un predittore individuale molto forte, che è capace di anticipare gli eventi che succederanno alla paziente e pertanto aiuta a calibrare la migliore risposta eventualmente successiva all'intervento chirurgico in termini di incremento di terapia, o di decremento di terapia. Si tratta quindi di un dato, come dimostrato su tutti gli studi che abbiamo a disposizione sulle metanalisi, che è il miglior predittore di prognosi della paziente. Esistono alcuni fattori da considerare nella terapia post-neoadiuvante una volta ottenuta la risposta patologica completa, poiché dobbiamo riconoscere che la qualità dell'effetto non è la stessa a seconda che la malattia fosse più o meno estesa al momento dell'esordio e quindi della diagnosi iniziale. Ciò significa che l'ottenimento della risposta patologica completa non prevede la stessa prognosi individuale a seconda che la paziente avesse o meno una malattia estesa a livello della lesione mammaria o a livello della lesione linfonodi. Quindi la dimensione del tumore iniziale e il numero di linfonodi coinvolti, rappresentano un fattore prognostico che ricalibra la prognosi della paziente. Così la risposta patologica completa, che rappresenta certamente uno dei fattori prognostici più importanti, se non il più importante in assoluto, non è un equalizzatore dell’attesa di beneficio, ma vanno appunto considerate le dimensioni del tumore iniziale e l'interessamento linfonodale. In tutti i casi in cui abbiamo un'ampia lesione iniziale o un interessamento linfonodale, non è possibile immaginare una riduzione o una de-scalazione del trattamento successivo in fase adiuvante, ma dobbiamo mantenere un trattamento intensivo anche in questa fase”.

“Nei tumori HER2 positivi, in cui le cellule tumorali hanno sulla loro membrana un recettore che si chiama HER2, che è molto importante per la stimolazione della crescita tumorale – prosegue Zamagni - quando questo recettore viene bloccato da farmaci specifici che si chiamano anticorpi monoclonali, due in particolare, trastuzumab e pertuzumab, abbinati alla chemioterapia, c'è un potente effetto di contrasto della crescita tumorale. Fino a poche settimane fa in Italia era rimborsato per il trattamento rimborsato dal Sistema sanitario nazionale per il trattamento preoperatorio e adiuvante delle donne con tumore HER2 positivo, un solo anticorpo monoclonale, che era il trastuzumab. Oggi è rimborsato anche il secondo anticorpo monoclonale, pertuzumab. Quando li usiamo tutti e due insieme abbinati alla chemioterapia, otteniamo il migliore risultato possibile. Aumentiamo cioè fino quasi a raddoppiare il numero di risposte patologiche complete. Quelle situazioni in cui la massa tumorale dentro la mammella ed eventualmente nei linfonodi ascellari viene completamente distrutta dalla terapia. Al punto che, quando il chirurgo asporta parte della mammella e i linfonodi, il patologo poi, quando fa l'esame microscopico, non trova più niente. Grazie all'introduzione di questo secondo anticorpo monoclonale quindi aumentiamo ancora di più il numero di donne che ottengono questo risultato ottimale e per le quali il rischio di recidiva viene nettamente ridotto e le terapie da fare dopo l'intervento saranno decisamente semplificate. I dati che hanno consentito di accedere alla rimborsabilità di pertuzumab da parte del Sistema Sanitario Nazionale italiano in fase neoadiuvante derivano da alcuni studi clinici randomizzati. Il primo divideva le pazienti in quattro bracci di circa 100 pazienti ognuno; il braccio di controllo riceveva la chemioterapia con il trastuzumab. Un secondo gruppo riceveva la chemioterapia abbinata al trastuzumab e al pertuzumab. Un terzo gruppo riceveva la chemioterapia abbinata al solo pertuzumab, e un quarto gruppo riceveva i due anticorpi monoclonali senza chemioterapia. Questo studio ha fatto vedere come il numero di risposte patologiche complete aumenta nettamente fino quasi a raddoppiare nelle pazienti che usano assieme alla chemioterapia i due anticorpi monoclonali. Ha fatto vedere anche tante altre cose interessanti, ad esempio che c'è una quota di pazienti che ottiene la risposta patologica completa con i soli anticorpi monoclonali senza bisogno della chemioterapia. Ma questo gruppo ovviamente ha un numero di risposte patologiche complete complessivo inferiore e quindi la chemioterapia rimane necessaria. E oggi sappiamo che il miglior approccio alla terapia neoadiuvante per le pazienti con un tumore HER2 positivo è rappresentato dalla chemioterapia combinata a trastuzumab e a pertuzumab. Ci sono poi altri studi che hanno confermato la stessa osservazione, lo studio Tryphaena, lo studio Peony su una popolazione asiatica. Inoltre, i dati di vantaggio della combinazione di due anticorpi rispetto a uno solo combinato alla chemioterapia sono stati osservati anche in altre fasi della malattia, metastatica, nella fase adiuvante post-operatoria, per ottenere il blocco di HER2 combinando pertuzumab e trastuzumab alla chemioterapia”.

20 novembre 2023
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