18 FEB - Per la prima volta nel trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC), il regime di combinazione con pembrolizumab, molecola immunoterapica anti-PD-1, e axitinib, inibitore tirosin chinasico, ha dimostrato di migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza globale (OS) che la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), rispetto a sunitinib (attuale standard di cura), indipendentemente dalla categoria di rischio e dall’espressione di PD-L1. Lo evidenziano i risultati dello studio di Fase 3 KEYNOTE-426, presentati al congresso internazionale sui tumori genitourinari (Genitourinary Cancers Symposium, ASCO GU) appena conclusosi a San Francisco. I dati sono stati pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.
 
“Questi risultati rappresentano un reale cambiamento di paradigma del trattamento in prima linea della malattia in fase metastatica - spiega Camillo Porta, Professore Associato di Oncologia Medica presso l’Università di Pavia e Direttore della Divisione di Oncologia Traslazionale degli Istituti Clinici Scientifici Maugeri, sempre a Pavia -. Per la prima volta, infatti, la sopravvivenza libera da progressione ha superato i 15 mesi e i dati di sopravvivenza globale indicano una tendenza estremamente positiva. La combinazione ha inoltre evidenziato un buon profilo di tollerabilità, in linea con il meccanismo di azione delle due molecole. Questo studio pone le basi per un cambiamento nella pratica clinica quotidiana: siamo di fronte a un nuovo standard terapeutico che costituirà il termine di paragone per la futura ricerca scientifica su questa neoplasia”.
 
Come già annunciato, l’ente regolatorio americano (Food and Drug Adminitration, FDA) ha accordato la revisione prioritaria per una integrazione della richiesta di registrazione per farmaci biologici (sBLA) per pembrolizumab in combinazione con axitinib per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato sulle base dei risultati dello studio KEYNOTE-426. 
 
“Storicamente, i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato presentano tassi di sopravvivenza a 5 anni inferiori al 10%. Vista l’aggressività della malattia e la bassa prognosi a lungo termine, questi nuovi dati di sopravvivenza su pembrolizumab in combinazione con axitinib provenienti dallo studio KEYNOTE-426 offrono la possibilità di una nuova opzione di trattamento per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato”, afferma Thomas Powles, lead investigator dello studio KEYNOTE-426, Professore di Oncologia Genitourinaria, Responsabile della Ricerca sui Tumori Solidi al Barts Cancer Institute e Direttore del Barts Cancer Centre. 
 
I risultati della prima analisi ad interim hanno mostrato che pembrolizumab in combinazione con axitinib ha ridotto del 47% il rischio di morte – migliorando in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto a sunitinib (HR=0.53 [95% CI, 0.38-0.74]; p<0.0001). Per il duplice endpoint primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS), la combinazione con pembrolizumab ha mostrato una riduzione del rischio di progressione del 31% rispetto a sunitinib (HR=0.69 [95% CI, 0.57-0.84]; p=0.0001). Nello studio, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato del 59,3% per i pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab in combinazione con axitinib (95% CI, 54.5-63.9) e del 35,7% per quelli che hanno ricevuto sunitinib (95% CI, 31.1-40.4) (p<0.0001), con un tasso di risposta completa del 5,8% (n=25) e 1,9 % (n=8) e un tasso di risposta parziale del 53,5% (n=231) e 33,8% (n=145), rispettivamente per i pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab in combinazione con axitinib o con sunitinib. 
 
Dopo un follow-up mediano di 12,8 mesi, il confronto tra i due bracci di trattamento ha evidenziato che le percentuali di sopravvivenza globale a 12 e a 18 mesi erano più elevate con la combinazione di pembrolizumab e axitinib rispetto a sunitinib, rispettivamente 89,9% versus 78,3% e 82,3% versus 72,1%. Anche le percentuali di sopravvivenza libera da progressione a 12 e 18 mesi erano a favore della combinazione (59,6% e 41,1%) rispetto a sunitinib (46,2% e 32,9%); il valore mediano di sopravvivenza libera da progressione era di 15,1 mesi versus 11,1 mesi, che si traduce in una riduzione significativa del 31% del rischio di progressione della malattia. 
 
La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel braccio di combinazione con pembrolizumab (range, 1.4+ to 18.2+ mesi) ed è risultata di 15,2 mesi (range, 1.1+ to 15.4+) nel braccio con sunitinib. I vantaggi in termini di sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva sono stati dimostrati in tutti i gruppi di rischio secondo i criteri IMDC e indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Il profilo degli eventi avversi osservato, come previsto, si è basato sui profili già conosciuti di pembrolizumab e axitinib. Si è verificata una maggiore incidenza di grado 3 o 4 di aumento degli enzimi epatici con pembrolizumab in aggiunta ad axitinib rispetto a quelli osservati con ognuno di essi in monoterapia. 
 
Msd ha presentato questi dati alle autorità regolatorie di tutto il mondo. Msd possiede un vasto programma di sviluppo clinico nel carcinoma a cellule renali (RCC) e sta presentando numerosi studi che potrebbero ottenere la registrazione con pembrolizumab come monoterapia e in combinazione con altri trattamenti, compresi i trial KEYNOTE-564 e KEYNOTE-581.