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19 NOVEMBRE 2017
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La molecola ‘pesante’ che fa dimagrire, agendo sull’asse intestino-cervello. E basterebbe un’iniezione
Un’iniezione e la fame sparisce e insieme a lei i chili di troppo. E’ la promessa contenuta in uno studio pubblicato su Science Translational Medicine. Lo studio, effettuato su primati obesi, ha utilizzato una proteina, il GDF15 (growth differentiation factor) implicata nella regolazione del peso corporeo nei primati e nell’uomo e modificata chimicamente in modo da allungarne l’emivita. Un candidato farmaco anti-obesità e anti-diabete che adesso dovrà passare al vaglio degli studi clinici.
20 OTT - La ricerca di un farmaco contro la pandemia dell’obesità si gioca ormai al tavolo della genetica. Un sofisticato studio di microarray pubblicato su Science Translational Medicine che è andato a confrontare l’espressione di una serie di geni all’interno di tessuti importanti sul piano metabolico di topi ob/ob e C57BL/6 ha consentito di scoprire che le concentrazioni di GDF15 (noto anche come MIC-1, circulating macrophage inhibitory cytokine 1) sono aumentate nei topi, nei ratti e negli umani obesi. Successive ricerche hanno dimostrato che il trattamento con GDF15 ricombinante riduce la fame, l’assunzione di cibo e migliora il profilo metabolico in una serie di modelli sperimentali animali (topi, ratti, scimmie).
 
La proteina dei ‘magri’. Che il GDF15, un lontano parente della superfamiglia del transforming growth factor-beta (TGF-β), fosse un promettente target anti-obesità (oltre ad essere stato implicato in vari campi, dalla cachessia neoplastica, allo scompenso cardiaco, all’insufficienza renale, all’aterosclerosi e al metabolismo) in realtà si sospettava da tempo: il vero problema era come prolungare l’emivita di questa proteina per renderla un vero e proprio farmaco anti-obesità.
 
Sono diverse in questo momento le aziende farmaceutiche che stanno lavorando a questo punto; una di queste ha risolto la questione creando delle proteine ibride, attraverso l’attacco di un frammento anticorpale al GDF15 (proteine GDF15-Fc fusion). La somministrazione del nuovo prodotto alle scimmie obese ha prodotto una riduzione del 40% dell’introito calorico, che ha fatto perdere a questi stretti parenti dell’uomo il 10% del loro peso iniziale nell’arco di 6 settimane. E a risentirne favorevolmente è stato anche il metabolismo glucidico.
 
Trattamenti anti-obesità a confronto. Per apprezzare la potenza di questo nuovo candidato farmaco, basti pensare che i 5 trattamenti anti-obesità FDA-approved, consentono di perdere dal 7 al 12% in media del peso iniziale ma nell’arco di un anno e che la chirurgia bariatrica, fa perdere dal 20 al 30% del peso iniziale nel corso del primo anno dall’intervento, ma ha costi elevati e non è scevra di complicanze.
 
Non è possibile al momento stabilire se questa proteina ibrida anti-fame e anti-obesità sia priva di effetti collaterali; per questo bisognerà naturalmente attendere i primi studi sull’uomo. Ma da quanto visto finora sul modello animale, non sembrerebbe indurre importanti effetti indesiderati.
 
Il funzionamento. Le proteine ibride GDF15-Fc fusion, una volta iniettate si legano ai neuroni presenti a livello dell’apparato gastro-intestinale (il GDF15 ha dunque un ruolo di mediatore importante nel cosiddetto gut-brain axis), che inviano segnali all’area postrema del cervello, a sua volta implicata nel controllo dell’appetito e nella regolazione dei gusti alimentari. I topi ai quali è stata somministrato questo candidato farmaco hanno mostrato un rallentato svuotamento gastrico (il cibo permaneva nello stomaco il doppio del tempo normale), che aumentava il loro senso di sazietà; ma la proteina taglia-fame era anche in grado di modificare le loro preferenze alimentari, facendoli virare verso scelte alimentari più salutari.
 
Un futuro farmaco anti-obesità?Che la strada imboccata dalla ricerca sia quella giusta, lo dimostra anche il grande interesse rispetto a questa proteina di almeno 5 aziende farmaceutiche che negli ultimi mesi hanno pubblicato su importanti riviste scientifiche una serie di lavori sul pathway del GDF-15. Alcuni di questi studi hanno dimostrato che il GDF15 si lega anche con elevata affinità ad un particolare recettore orfano, il GFRAL presente nei neuroni dell’area postrema e nel nucleo del tratto solitario nei topi e nell’uomo; la delezione genetica di questo recettore cancella la capacità del GDF15 di ridurre l’appetito e il peso nei topi. Anche il GFRAL insomma è un importante regolatore del peso corporeo, mediando gli effetti metabolici del GDF15.
 
Maria Rita Montebelli
20 ottobre 2017
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