28 GIU - Una delle sfide della medicina di precisione è riuscire a prevedere quali pazienti oncologici risponderanno alla terapia. Un nuovo studio del MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas appena pubblicato su Nature Communications, suggerisce l’uso di due nuovi potenziali biomarcatori - la proteina del retinoblastoma (Rb) e la ciclina E citoplasmatica -  per prevedere quali pazienti affette da cancro della mammella con recettori per gli estrogeni positivi (ER +) mostreranno una buona risposta agli attuali trattamenti di prima linea.
 
Sempre lo stesso studio ha dimostrato che associare gli inibitori dell’autofagia alle terapie attuali terapie consentirebbe di ridurre di un quinto la posologia standard dei trattamenti, con una verosimile conseguente riduzione dei loro effetti indesiderati.
 
Il trattamento preso in considerazione in questo studio è il palbociclib, al quale non tutte le pazienti con ER+ rispondono e che presenta spesso degli effetti indesiderati. Il farmaco è un inibitore delle proteine CDK4 e CDK6, ma le cellule tumorali imparano ad eludere gli effetti di questa terapia  attivando l’autofagia, un processo che consente alle cellule tumorali di sopravvivere anche quando private di sostanze nutritive. Di qui il razionale dell’associazione il palbociclib con gli inibitori dell’autofagia, nei tumori che esprimono concentrazioni normali di ciclina E e di Rb, strategia che consente anche di ridurre in maniera significativa la posologia di palbociclib.
 
I ricercatori americani hanno dimostrato anche che gli inibitori di CDK4/6 e gli inibitori dell’autofagia esercitano un’azione sinergica nell’indurre senescenza nei tumori Rb-positivi/ ciclina E negativi.
 
“Questi risultati – commenta Khandan Keyomarsi, professore di  radio-oncologia sperimentale –potrebbero avere un impatto sulla maggior parte delle pazienti con tumori della mammella ER+, HER2-negativi, che rappresentano il 60% di tutti i tumori della mammella in fase avanzata. Per la prima volta siamo riusciti a dimostrare che lo status di Rb e della ciclina E plasmatica hanno un effetto predittivo importante sulla risposta all’attuale terapia di prima linea per questa popolazione di pazienti, cioè la terapia ormonale associata a palbociclib. E abbiamo scoperto anche che inibire il pathway dell’autofagia, che provoca l’escape delle cellule tumorali al trattamento con palbociclib, rende più efficace la terapia con CDK4/6.
I dati del Cancer Genome Atlas rivelano inoltre la presenza di alterazioni del pathway CDK4/6/ciclina D nel 35% dei pazienti. Il nostro studio ha evidenziato che l’inibizione combinata di CDK4/6 e del pathway dell’autofagia è sinergica nell’indurre un’inibizione sostenuta della crescita tumorale e la senescenza delle cellule tumorali in vitro ein vivo, nel cancro della mammella ma anche in altri tumori solidi. Abbiamo inoltre dimostrato che l’associazione di questi due trattamenti consente di ridurre la posologia degli inibitori di CDK4/6 ”.
 
Dai risultati di questo studio insomma emerge un’opportunità terapeutica del tutto inedita, riguardante non solo i tumori della mammella ma anche altre neoplasie solide che potranno essere trattate con l’accoppiata inibitori di CDK4/6- inibitori dell’autofagia sulla base del loro status Rb e ciclina E.
Gli autori dello studio hanno annunciato l’avvio di un programma di studi clinici basati proprio su queste evidenze pre-cliniche e cliniche, con l’intento di sviluppare delle applicazioni cliniche e traslazionali.
 
Maria Rita Montebelli